Rođena u Tahlekuahu, 1945. godine, bila je šesto od jedanaestoro dece. Prezime Mankiler, na jeziku čirokija odnosi se na tradicionalni vojni čin, poput majora ili kapetana.
Sa svojom porodicom preselila se u San Francisko, nakon što je Biro za indijska pitanja imao za cilj preseljenje Indijanaca, uz obećanje poslova u velikim američkim gradovima. Za Njujork Tajms, 1993. godine, njen otac je opisao taj potez kao prisilno uklanjanje Čirokija.
Nakon dramatičnog događaja koji joj je promenio život, kada je grupa američkih Indijanaca preuzela savezni zatvor na ostrvu Alkatraz, Vilma je razvila sopstveni društveni aktivizam. Kao direktorka Omladinskog centra Indijanaca, radila je na osnaživanju okolnih domorodaca u Kaliforniji. Podržala je kalifornijsko pleme „Pit River“ oko borbe za pravo na milione hektara plemenske zemlje.
Vilma Mankiler udala se 1963. godine, ali se već 1977. razvela, kada se sa svoje dve kćerke vratila u Oklahomu.
Aktivizmu se vratila nakon osnivanja Odeljenja za razvoj zajednice za naciju Čiroki, a fokus je bio na poboljšanju pristupa stanovanju. Prvi projekat bio joj je kada je stanovnicima Bela omogućila da izgrade vodenu liniju od 16 milja, a taj podvig rezultirao je filmom.
Za glavnu poglavarku nacije Čiroki, izabrana je 1985. godine, a narednih 10 godina vodila je suverenu naciju, koja se i više nego udvostručila tokom njenog mandata. Neumorno se zalagala i za poboljšanje obrazovanja, zdravstvene zaštite i stambenih usluga.
U Nacionalnu žensku kuću slavnih uvrštena je 1993. godine, a pet godina kasnije, dobila je najviše civilno priznanje tadašnjeg američkog predsednika, Bil Klintona. Bila je prepoznata i po svojoj viziji i posvećenosti svetlijoj budućnosti za sve Amerikance.
Preminula je 2010. u 64. godini od raka pankreasa. Njenoj sahrani su pored ostalih prisustvovali aktivistkinja za ženska prava i bliska prijateljica Glorija Stajnem i guverner Oklahome Bred Henri.
Jedan od bivših predsednika SAD, Barak Obama, rekao je o njoj: „Kao prva žena poglavica nacije Čiroki, transformisala je odnos između nacije i federalne vlade i poslužila kao inspiracija ženama u Indijskoj zemlji i širom Amerike. Dobitnica Predsedničke medalje slobode, bila je prepoznata po svojoj viziji i posvećenosti svetlijoj budućnosti za sve Amerikance. Njeno nasleđe će nastaviti da ohrabruje i motiviše sve koji nastavljaju njen rad.”
